MitoProfiles: cancer mitochondrial profiles in high metabolic rate organs

Abstract

Metabolic reprogramming is recognized as a critical hallmark of cancer, influencing cancer initiation and progression. Emerging evidence suggests that the metabolism of non-cancer cells within the tumor microenvironment plays a pivotal role in modulating tumor development, underscoring the importance of metabolic variables for better understanding cancer. The main goal of this study is to identify genes exhibiting differential expression in cancer, with a specific emphasis on distinguishing between organs with high metabolic rates (brain, liver, and kidneys) and organs with low metabolic rates (bladder, colon, and skin), particularly focusing on genes encoding mitochondrial proteins. For this, we used two databases containing RNA-seq samples from normal and cancer tissues, obtained from the Genotype-Tissue Expression (GTEx) and The Cancer Genome Atlas (TCGA) projects, respectively. General Linear Models (GLMs) were applied for differential expression analysis, and hierarchical clustering e soft fuzzy clustering to identify distinct gene expression profiles. Our research showed that many of the differentially expressed mitochondrial genes, such as ACSM1 and ACSM5, and PRODH, represent potential adaptations of cancer cells to metabolic and micro environmental stress. Additionally, FDX2, a crucial player in iron-sulfur protein biogenesis, and ACSM2B, responsible for catalyzing the activation of free fatty acids (FFAs) to CoA, showed substantial expression differences, highlighting the importance of these two pathways for the oncogenic process. The most sub stantial genetic expression differences were observed between normal and cancer tissues, rather than between high and low metabolic rate organs, suggesting that the signal from the metabolic rate could be masked by the pronounced changes that cancer induces in cells. Despite the unequal sample sizes and the usage of two different data sources, our findings provide valuable insights into the complex interplay between metabolism and gene expression in cancer.

A reprogramação metabólica é reconhecida como um hallmark do cancro, influenciando a sua iniciação e progressão. Estudos recentes mostram que o metabolismo das células não cancerígenas desempenha um papel crucial no microambiente tumoral e na modulação do seu desenvolvimento; demonstrando a importância do metabolismo neste processo. Neste estudo identificaram-se genes mitocondriais que exibem expressão diferencial em cancro, com particular ênfase na distinção entre órgãos com elevada taxa metabólicas (cérebro, fígado e rins) e órgãos com baixa taxa metabólica (bexiga, cólon e pele). Para tal, foram utilizados dados de RNA-seq provenientes de duas bases de dados: Genotype-Tissue Expression (GTEx) e The Cancer Genome Atlas (TCGA), contendo amostras de tecidos normais e cancerígenos, respetivamente. Os genes diferencialmente expressos foram obtidos através de uma análise de expressão diferencial usando General Linear Models (GLMs), e os perfis de expressão foram obtidos por hierarchical clustering e soft fuzzy clustering. Os resultados demonstraram que muitos dos genes mitocondriais diferencialmente expressos, tais como ACSM1 e ACSM5, e PRODH, poderão representar potenciais adaptações das células cancerígenas ao stress metabólico e microambiental. Adicionalmente, a FDX2, uma proteína crucial para a biogénese de proteínas ferro-enxofre, e a ACSM2B, responsável pela ativação de ácidos gordos livres (FFAs) transformando-os em CoA, mostraram diferenças significativas de expressão, demonstrando a importância destes dois processos na carcinogénese. As diferenças de expressão entre tecidos normais e cancerígenos mostraram ser mais acentuadas do que entre órgãos com taxas metabólicas alternativas, sugerindo que a magnitude do sinal gerado pelas diferenças moleculares produzidas pelo tipo de taxa metabólica poderá não ser suficiente para se sobrepor à magnitude do sinal provocado pelo cancro. Apesar do tamanho diferente das amostras, e da utilização de duas bases de dados diferentes, estes resultados contribuem para elucidar a complexa relação entre metabolismo e expressão genética em cancro.