Development and integration of topology-based methods for gap-filling of metabolic networks

Abstract

The usage of Genome-scale Metabolic models (GEMs) spans various applications across diverse fields. These models depict a metabolic network that represents the complete metabolism of a specific organism. The automated reconstruction of these models can be facilitated using tools like merlin. However, the draft models generated often contain gaps, primarily due to knowledge limitations in the databases that enable the reconstruction of these models (e.g., KEGG, ModelSEED), and due to wrong and faulty genome annotations. Certain tools, such as BioISO, aim at identifying metabolites that cannot be produced by a metabolic network. Other tools like Meneco try to discern a set of reactions that can be integrated into the model, aiming to rectify the existing gaps in the metabolic network. The execution time for these tools increases proportionally with the complexity of the metabolic network under scrutiny, potentially leading to prolonged execution times to address the possible gaps present in the model. Thus, there arises a need to develop a workflow that is both efficient and offers reliable solutions. In this study, a workflow integrating BioISO and Meneco (BioMeneco) was developed, coupled with the development of pertinent methods, with the aim of automating the process as much as possible, reducing the search space, and optimising the gap-filling process. The outcomes of the developed workflow were promising. It not only offered reduced execution times but also provided the capability for better refinement for various models when compared to a typical Meneco workflow. Regardless, while the developed workflow demonstrated efficiency, it also highlighted the challenges of relying on a single database and the complexities of metabolic networks, paving for further improvements and research in this domain.

O uso de Genome-scale Metabolic models (GEMs) tem diferentes aplicações para diversas áreas. Estes modelos representam uma rede metabólica que espelha o metabolismo integral de um dado organismo. A reconstrução automática destes modelos pode ser efetuada com o auxílio de ferramentas como o Merlin. Contudo, os draft models criados apresentam gaps devido à falta de conhecimento nas bases de dados que possibilitam a reconstrução destes modelos (por exemplo, KEGG, ModelSEED). Existem algumas ferramentas (BioISO) que visam identificar metabolitos que não são produzidos numa dada rede metabólica. Após à identificação destes metabolitos, outras ferramentas, como o Meneco, utilizam esta informação para descobrir um conjunto de reações que possam ser incorporadas no modelo, visando corrigir os gaps existentes na rede metabólica. O tempo necessário para executar estas ferramentas aumenta proporcionalmente com a complexidade da rede metabólica em análise, o que pode resultar em tempos de execução muito altos para mitigar os possíveis erros presentes no modelo. Deste modo, floresce a necessidade de desenvolver um workflow que seja eficiente e com soluções fiáveis. Neste estudo, foi desenvolvido um workflow que integra o BioISO e o Meneco (BioMeneco), aliado ao desenvolvimento de métodos relevantes, com o objetivo de ser um processo o mais automático possível, reduzir o espaço de procura e otimizar o processo de gap-filling. Os resultados do workflow desenvolvido foram promissores, oferecendo tempos de execução decentemente reduzidos, e maior capacidade de refinamento, para diferentes modelos, quando comparados com um workflow típico de Meneco. No entanto, apesar do workflow desenvolvido ter demonstrado eficiência, também evidenciou os desafios de depender de uma única base de dados e as complexidades das redes metabólicas, abrindo caminho para futuras melhorias e investigação nesta área.