Characterization of sex-specific nociceptive, emotional and electrophysiological impairments after the induction of the chronic constriction injury model of experimental neuropathic pain

Abstract

Chronic neuropathic pain affects 7-10% of the population and is often accompanied by comorbid emotional impairments that adversely affect nociceptive symptomatology. This condition greatly reduces the quality of life of the patients, impairing physical, cognitive, emotional and social functioning which, consequently, interferes with treatment. Importantly, although chronic pain and emotional disorders are more prevalent in women, only a few publications focus on female animals. While the chronic constriction injury (CCI) model has been shown to mimic human neuropathies regarding mechanical/thermal hyperalgesia, allodynia and spontaneous pain in both sexes, data on CCI-induced emotional impairments on female rats remains scarce. In this work, young adult rats (Wistar Han) were divided into five groups: males with CCI (CCIM), gonadally intact females (SHAM/SHAM), ovariectomized females (SHAM/OVX), ovariectomized females with CCI (CCI/OVX) and gonadally intact females with CCI (CCI/SHAM). Nociceptive testing began before CCI surgery and was performed weekly throughout 5 weeks after which the anxiodepressive-like behaviour was also assessed. In the postoperative period, CCI animals displayed visible gait abnormalities, limping and guarding the affected hind paw, and the development of mechanical and cold allodynia from week 1 onwards. CCI developed mechanical allodynia, with CCI/OVX animals displaying symptoms prior to CCI/SHAM females. While no differences were found between CCI and SHAM animals concerning anxiety- and depressive-like behaviours, ovariectomy induced anhedonic-like behaviour, regardless of CCI surgery. Single cell electrophysiological data from the rostral ventromedial medulla (RVM), an area mediating nociceptive processing, suggest an increase in descending pronociception after chronic neuropathy. These results demonstrate the existence of sex differences on the comorbidity between neuropathic pain on the CCI model, modulated by RVM descending control.

A dor crónica neuropática afeta 7-10% da população e é frequentemente acompanhada por distúrbios emocionais, nomeadamente ansiedade e depressão. Esta patologia reduz significativamente a qualidade de vida dos pacientes, afetando as suas capacidades físicas, cognitivas, emocionais e sociais e, consequentemente, interferindo com o tratamento. No entanto, apesar de a dor crónica e dos distúrbios emocionais que lhe estão associados serem mais prevalentes em mulheres, poucos trabalhos são realizados em animais fêmea. Não obstante o modelo de lesão por constrição crónica (CCI) mimetizar neuropatias humanas em termos de hiperalgesia mecânica e térmica, alodinia e dor espontânea em ambos os sexos, são escassos os dados sobre distúrbios emocionais em ratos fêmea. Neste trabalho, ratos jovens (Wistar Han) foram divididos em cinco grupos: machos com CCI (CCIM), fêmeas gonadicamente intactas (SHAM/SHAM), fêmeas ovariectomizadas (SHAM/OVX), fêmeas gonadicamente intactas com CCI (CCI/SHAM) e fêmeas ovariectomizadas com CCI (CCI/OVX). A avaliação nocicetiva iniciou-se na semana anterior à cirurgia de CCI, perdurando 5 semanas, após as quais o comportamento anxiodepressivo foi também avaliado. No período pós-operatório, os animais com CCI apresentaram alterações na marcha, e o desenvolvimento de alodinia mecânica e térmica ao frio. Todas as fêmeas CCI desenvolveram alodinia mecânica e este comportamento instalou-se mais cedo nas CCI/OVX comparativamente às CCI/SHAM. A indução de CCI em fêmeas não levou ao desenvolvimento de comportamentos ansiosos e depressivos, embora a ovariectomia tenha induzido um comportamento tipo-anedónico, independentemente de CCI. As gravações eletrofisiológicas single cell na medula rostral ventromedial (RVM), área mediadora do processamento nociceptivo, sugerem um aumento da pronociceção descendente após neuropatia crónica. Estes resultados demonstram a existência de diferenças entre sexos na comorbidade entre a dor neuropática e distúrbios emocionais no modelo de CCI, modulada pelo controlo descendente da RVM.