Smart delivery biomaterials for targeting hyperplasic synovium and treatment of rheumatoid arthritis

Abstract

Rheumatoid Arthritis (RA) is an autoimmune and inflammatory disease that affects approximately 1 % of people worldwide. The pathogenesis of RA is characterized by joint synovial inflammation and cartilage and bone tissue destruction. Several treatments are available to control the inflammation, however, traditional drugs administration are not fully effective and present severe undesired side effects. Novel treatment routes are considering the advantages of personalized therapies that can make use of smart nanobiomaterials as drug delivery systems. These topics are the focus of Section 1, in Chapters I, II, and III. In this thesis, we developed PAMAM dendrimers functionalized with chondroitin sulfate (CS) as nanocarriers, covalently linked to anti-TNF Ƚ Abs to provide anti-inflammatory properties. This targeted delivery is aimed at treating the inflammation on RA (Chapter V). Besides nanoparticles, the use of different biomaterials as 3D drug delivery systems is attracting a great deal of attention due to their tunable mechanical properties. We innovatively proposed enzymatically crosslinked Tyramine-Gellan gum (Ty-GG) hydrogels as a drug delivery vehicle to provide a sustained release and improve the treatment safety in patients with RA (Chapter VI). To further increase mechanical properties, biocompatibility, and therapeutic efficacy in controlling inflammation processes in RA, Ty-GG with Silk Fibroin hydrogels were produced (Chapter VII). To potentiate the nanoparticles and hydrogels performances, a combined system using these two platforms was developed and evaluated in vitro under static and dynamic conditions, aiming to achieve controlled drug release kinetics (Chapter VIII). In Chapter IX, an in vitro human 3D inflammatory cartilage model on-a-chip was developed to be used as a drug screening platform. In this sense, an inflammatory environment was established by exposing chondrogenic cells to inflamed macrophages to support with more efficiency the therapeutic effect of anti-TNF Ƚ Ab-CS/PAMAM dendrimer NPs loaded-Ty-GG in the treatment of inflammation (proof-of concept). The major conclusions and future trends for the type of drug delivery that were developed, and screening platform used in this thesis are discussed in Chapter X. This work goes beyond the current state of the art in the development of nanobiomaterials and drug delivery systems scope with the potential to improve and overcome the current limitations associated to the conservative treatment of RA.

A Artrite Reumatóide (AR) é uma doença autoimune a inflamatória caracterizada por inflamação das articulações, destruição da cartilagem e do tecido ósseo. Vários tratamentos estão disponíveis para controlar a inflamação, contudo a administração de medicamentos tradicionais não é totalmente eficaz e apresenta efeitos secundários indesejáveis. Novas possibilidades de tratamento têm vindo a considerar as vantagens das terapias personalizadas, as quais recorrem a nanobiomateriais inteligentes como sistemas de libertação de fármacos. Estes temas são abordados e revistos no Capítulo I, II e III. Nesta tese, foram desenvolvidas nanopartículas a partir de dendrímeros PAMAM funcionalizados com sulfato de condroítina e covalentemente ligados ao anti-TNF Ƚ como uma estratégia de dotar estes nanosistemas com propriedades anti-inflamatórias. Este sistema de libertação controlada e direcionado visa tratar a inflamação na AR (Capítulo V). Além das nanopartículas, o uso de diferentes biomateriais como sistema de libertação de fármacos (3D) estão a atrair bastante atenção. Propusemos de forma inovadora o uso de hidrogéis de goma gelana funcionalizados com tiramina (Ty-GG) e a sua aplicação como sistemas de libertação de fármacos por forma a assegurar uma melhoria no tratamento em doentes com AR (Capítulo VI). Para melhorar as propriedades mecânicas, biocompatibilidade, e eficácia terapêutica no tratamento da inflamação, foram produzidos hidrogéis de Ty-GG e fibroína de seda (Capítulo VII). Com o objetivo de obtermos uma cinética de libertação controlada de fármaco e potenciar uma melhoria do desempenho das nanopartículas e dos hidrogéis, um sistema dual combinando dendrímeros PAMAM funcionalizados e encapsulados em hidrogéis de tiramina-goma gelana e fibroína de seda foi desenvolvido e avaliado in vitro em condições estáticas e dinâmicas (Capítulo VIII). No Capítulo IX, um modelo de cartilagem inflamatória humana 3D in vitro foi desenvolvido num chip para ser usado como uma plataforma de avaliação de fármacos. Nesse sentido, um ambiente inflamatório foi estabelecido para avaliar com mais eficiência, o efeito terapêutico da abordagem desenvolvida no tratamento da inflamação (prova de conceito). As principais conclusões e tendências futuras para o tipo de sistemas de libertação controlada que foram desenvolvidos nesta tese são discutidas no Capítulo X. Este trabalho vai além do estado da arte atual no que respeita ao desenvolvimento de nanobiomateriais e no âmbito de sistemas de libertação de fármacos, com o potencial para melhorar e superar as limitações atuais associadas aos tratamentos tradicionais da AR.