Impact of astrocytes and gliogenesis on the pathophysiology of depression

Abstract

Major depression is a highly prevalent disorder that poses a significant social burden in society nowadays. The pathophysiology of this disease is still poorly understood but growing evidence suggests that impaired neuroplasticity may be a key underlying mechanism for the precipitation of the disorder. This theory is substantiated by the fact that depression leads to a decrease in neurogenesis and several antidepressants (ADs) stimulate hippocampal neurogenesis, but it is still unclear if these pro-neurogenic effects are responsible for their mood-, emotional- and cognitive-improving actions. Recent studies also showed an important role for astrocytes in the pathophysiology of this disorder, which are crucial for neurotransmission and neurovascular coupling, evidenced by astrocytes loss in major depressive disorder (MDD). However, the importance of astrocytes in the precipitation of and recovery from MDD is still largely unknown. Therefore, we proposed to study the role of astrocytes and adult gliogenesis, more precisely the generation of new astrocytes, in the precipitation of and recovery from depressive-like cognitive behavior in rats both untreated and treated with ADs in a longitudinal manner - at short-term, long-term and recurrence perspective -, using a pre-validated model of depression - the unpredictable chronic mild stress (uCMS). Regarding the cognitive behavior assessment, although short-term memory seems to be impaired through the course of the disease, at short-term, long-term and recurrence, administration of fluoxetine and imipramine was effective in reverting the cognitive impairments induced by depression. The longterm memory was also highly affected by this disorder in all analyzed time-points, but the treatment with the ADs was not effective in reverting the cognitive impairments observed. Regarding the hippocampal dentate gyrus (DG) astrocytic population, at the long-term perspective of the disease, imipramine, but not fluoxetine, was able to elicit a strong pro-gliogenic effect. The same does not happen at recurrence for both ADs, suggesting that an adaptation to the stressful environment by these specific type of cells might be happening throughout time. Thereby, we provide some consistent evidences for the causative implication of gliogenesis and astrocytes in the pathophysiology of depression, having significant impacts in the long-term development and maintenance of cognitive deficits, as well as in the long-term recovery of those impairments by ADs. Our results endorse the view of the adult hippocampal DG gliogenesis process as a promising therapeutical target in future therapies in the neuropsychiatric field. Moreover, this study shows for the first time that alterations in the hippocampal DG resident astrocytes can be further analyzed as a predictive target for depression.

A depressão é uma doença bastante prevalente que, atualmente, representa um peso importante na sociedade. A fisiopatologia desta doença é ainda pouco compreendida, mas evidências crescentes sugerem que o comprometimento da neuroplasticidade pode ser um mecanismo fundamental subjacente à precipitação da doença. Esta teoria é apoiada pelo facto de a depressão induzir uma diminuição da neurogénese e, também, ao facto de vários antidepressivos levarem à estimulação da neurogénese. No entanto, ainda não é claro se esses efeitos pró-neurogénicos são responsáveis pelas melhorias a nível de humor, emocionais e/ou cognitivas, nos pacientes. Estudos recentes demonstraram a importância dos astrócitos na fisiopatologia desta doença, mostrando ser cruciais para a neurotransmissão e acoplamento neurovascular, evidenciada por uma perda de astrócitos em episódios depressivos. Contudo, a importância dos astrócitos na precipitação e recuperação desta doença ainda é, em grande parte, desconhecida. Por isso, propusemo-nos a estudar o papel dos astrócitos e da gliogénese adulta, mais precisamente da geração de novos astrócitos, na precipitação e recuperação de défices cognitivos associados à depressão. Este estudo foi elaborado com ratos tratados e não tratados com antidepressivos e seguiu uma linha longitudinal no episódio depressivo - a curto prazo, a longo prazo e na recorrência da doença -, usando um modelo pré-validado de depressão – um protocolo de exposição crónica a stress. Quanto à avaliação comportamental a nível cognitivo, embora a memória a curto prazo ser afetada com o decorrer da doença, a administração de fluoxetina e imipramina foi eficaz na reversão dos danos cognitivos induzidos pela depressão. A memória a longo prazo foi igualmente afetada por esta doença em todos os tempos experimentais analisados, mas o tratamento com os antidepressivos não se mostrou eficaz em reverter os défices cognitivos observados. Quanto a alterações da população astrocítica no girus denteado do hipocampo, o tratamento com imipramina, contrariamente ao tratamento com fluoxetina, foi capaz de induzir um efeito pró-gliogénico, a longo termo. O mesmo não acontece na recorrência para ambos os antidepressivos, sugerindo que uma adaptação ao novo ambiente hostil por parte das novas células que estão continuamente a ser geradas, esteja a ocorrer ao longo do tempo. Neste trabalho, fornecemos algumas evidências consistentes do envolvimento ativo da gliogénese e dos astrócitos na fisiopatologia da depressão, tendo impactos significativos no desenvolvimento e manutenção de défices cognitivos a longo termo, bem como na recuperação desses mesmos défices após o tratamento com antidepressivos. Os resultados apresentados apontam para a gliogénese no girus denteado do hipocampo como um alvo terapêutico promissor neste contexto patológico. Mais ainda, este estudo demonstra, pela primeira vez, que alterações a nível da população astrocítica residente no girus denteado do hipocampo poderão ser futuramente analisadas como um alvo preditivo para a depressão.