Development of a poly(L-Lactic acid) based drug release system

Abstract

Nanomedicine and controllable drug delivery systems have recently initiated their way into therapeutics. Faulty and, many times, ineffective approaches that conventional medicine uses need to be replaced by novel and smart materials that assure that a drug is delivered in the right place, at the right time. Polymeric materials are now widely used to produce drug delivery vehicles with tunable characteristics and, if needed, triggered releases. Although several polymeric materials are already being used to produce drug delivery systems it is, however, necessary to reach an active control of the drug release rate. Hence, the addition of a stimuli-sensitive component to the system that could trigger or increase the drug release rate would be of great interest. Therefore, during this work a polymeric platform containing a drug carrier (zeolite) and a stimuli-sensitive component (Terfenol-D) was developed. Firstly, a theoretical and experimental screening involving different zeolites with different characteristics (structure, crystal size, Si/Al ratio and counter ion) and loading methods with different solvents (hexane, ethanol and acetone) was performed in order to understand their influence in the loading of a model drug – Ibuprofen. Next, preparation of poly(L-lactic acid) membranes was optimized by testing three different polymer concentration. The membranes were prepared by freeze-drying method. Preliminary results from the molecular modelling studies indicated that faujasite and beta polymorph- A structures were the ones allowing a greater displacement of the drug inside the pores. Experimental trials indicated that hexane was the solvent providing greater loadings. From the tested zeolites, the nanosized faujasite (crystal size of ~250nm) was selected due to its complete drug release at 24h. Moreover, membranes prepared with 5(wt/vol.)% presented the best morphological and mechanical characteristics that were maintained after the incorporation of the zeolite and Terfenol-D particles. Comparing the four different drug release systems prepared (loaded zeolites; loaded membranes; membranes with loaded zeolites; and membranes with loaded zeolites and Terfenol-D under magnetic fields) it is clear that the systems present significant differences in the release kinetics and mechanisms. The membranes containing IBU-loaded zeolites appear to present a combination between the release of IBU-loaded membranes and the IBU-loaded zeolites. The release assays with the membranes containing loaded zeolite and Terfenol-D particles confirmed the influence of the applied magnetic fields in the release ratio. When the trigger is applied the Korsmeyer-Peppas model indicates a super case-II transport, indicating that the release of the drug is being driven mostly by a swelling or erosion mechanism, explained by the movement of the magnetostrictive particles when subject to the magnetic field.

A nanomedicina e os sistemas de entrega controlada de fármacos iniciaram recentemente a sua utilização terapêutica. Várias práticas utilizadas pela medicina convencional apresentam diversas limitações e são, muitas vezes, ineficazes, sendo necessária a sua substituição por novos materiais que assegurem que um fármaco é entregue no local certo, no momento adequado. Apesar de vários materiais poliméricos serem já utilizados para produzir sistemas de entrega de fármacos com características moduláveis é no entanto necessário ter um controlo ativo da taxa de libertação. Assim, a adição de um componente sensível a um estímulo que pudesse iniciar ou acelerar a libertação seria uma grande vantagem. Deste modo, neste trabalho foi desenvolvida uma plataforma polimérica contendo um veículo no qual o fármaco esta integrado (zeólito) e um componente sensível a campos magnéticos (Terfenol-D). Inicialmente, foi realizado um estudo teórico e experimental envolvendo diversos zeólitos com diferentes características (estrutura, tamanho do cristal, razão Si/Al e contra-ião) e métodos de incorporação do fármaco usando diferentes solventes (hexano, etanol e acetona), de maneira a entender a influência dos diferentes parâmetros na incorporação de um fármaco modelo – ibuprofeno. Seguidamente, foi otimizada a preparação das membranas de ácido poli(L-láctico) para a incorporação dos restantes componentes, tendo sido testadas quatro concentrações de polímero. Os resultados demonstraram que a as estruturas faujasite e beta polimorph-a foram as que apresentaram maior mobilidade para a molécula do fármaco e o hexano mostrou ser o solvente que permite maiores taxas de encapsulação. Dos zeólitos testados, foi selecionado o que apresentava libertação total do seu conteúdo às 24h (faujasite com tamanho de cristal de ~250nm). Os testes às membranas mostraram que a membrana com 5 (m/vol.)% de polímero apresentava as características morfológicas e mecânicas mais adequadas, mantendo-as após a incorporação do zeólito e das partículas de Terfenol-D Comparando as cinéticas de libertação dos quatro sistemas de libertação preparados (zeólitos e membranas carregados; membranas com zeólitos carregados; e membranas com zeólitos carregados e Terfenol-D sob campos magnéticos) claras diferenças são observadas. A libertação de IBU das membranas contendo zeólitos carregados aparenta ser uma combinação das cinéticas de libertação dos zeólitos e das membranas carregados. Os ensaios de libertação com as membranas contendo zeólito e Terfenol- D sob campos magnéticos confirmaram a influência do estímulo na taxa de libertação. O resultado foi um transporte denominado super caso-II, indicando que o mecanismo de libertação é controlado sobretudo pelas variações na matriz polimérica, causada pelo movimento das partículas magnetostritivas.