Modelação molecular de péptidos bioactivos

Abstract

A Angiotensina II é um pequeno péptido, que participa em diversas mecanismos fisiológicos. Com especial interesse para nós, devemos salientar a participação desta hormona no mecanismo de regulação da pressão arterial, estando directamente ligada com o surgimento de algumas patologias como a hipertensão. Uma abordagem ao tratamento da hipertensão é a administração de antagonistas da Angiotensina II, específicas ao seu receptor At1, cuja activação desencadeia uma cascata de respostas fisiológicas que levam ao aumento do valor da pressão arterial. O bloqueio desta activação pelo uso de antagonistas permite controlar os valores da pressão arterial, sem os efeitos secundários que frequentemente surgem com outras abordagens terapêuticas. A inclusão de dialquilglicinas em péptidos, para além de conferir um certo grau de resistência às enzimas digestivas, inclui restrições estruturais que, usadas convenientemente, podem permitir a conservação preferencial de uma estrutura adaptada ao alvo em vista. Neste trabalho, foram realizados estudos estruturais sobre a Angiotensina II e alguns dos seus antagonistas peptídicos, usando simulações moleculares, que permitiram a observação de um conjunto de características estruturais típicas de cada um. Foi igualmente simulado um conjunto de análogos desenhados, procurando encontrar as características estruturais típicas de antagonistas peptídicos da Angiotensina II. Dos compostos simulados, dois foram propostos como bons candidatos a possuírem actividade antagonista. Foi desenvolvida a síntese de análogos de Angiotensina II, usando técnicas clássicas de síntese peptídica em solução. Embora não tenha sido concluída a síntese de nenhum dos candidatos desenhados, as sínteses realizadas permitiram encontrar algumas soluções para problemas de síntese deste tipo de compostos.

Angiotensin II is a small peptide, which participates in several physiologic mechanisms. With a special interest to us, we should point out its role on the regulation of blood pressure, being directly involved in the genesis of some pathologies, like hypertension. An approach to the treatment of hypertension is the administration of Angiotensin II antagonists, specific to its At1 receptor, whose activation triggers a cascade of physiologic responses that lead to the increase of blood pressure. The blockage of this activation, using Angiotensin II antagonists, allows the control of blood pressure values, avoiding some side effects common with other therapeutic approaches. The insertion of dialkylglycines on peptides, besides conferring some degree of resistance to the action of digestive enzymes, includes structural restrictions that, properly used, should allow the conservation of a given conformer, specially adapted to the pretended target. In this work, structural studies were performed on Angiotensin II and some of its peptide antagonists, using molecular simulation, which allowed the observation of several structural features that distinguish Angiotensin II and its peptide antagonist. A number of designed analogs were also simulated, searching the structural features identified for Angiotensin II peptide antagonists. From the simulated analogs, two were selected as promising candidates for antagonistic activity. The synthesis of Angiotensin II analogs was developed, using classic techniques of peptide synthesis on solution. Although not completed, the performed synthesis allowed the identification and solution of some problems common to the synthesis of this type of compounds.