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https://hdl.handle.net/1822/91710
Título: | Novel yeast-based biosensors for drug discovery |
Outro(s) título(s): | Novos biossensores baseados no modelo de levedura para descoberta de fármacos |
Autor(es): | Fernandes, Carla Sofia Pinto |
Orientador(es): | Chaves, Susana Alexandra Rodrigues |
Palavras-chave: | BCR-ABL Cromossoma philadelphia Leucemia mieloide crónica Gleevec Philadelphia chromosome Chronic myeloid leukemia |
Data: | 21-Dez-2023 |
Resumo(s): | A leucemia mieloide crónica é caracterizada pelo aumento anormal da atividade de tirosina
quinase da BCR-ABL no cromossoma Filadélfia. O cromossoma anormal resulta de uma
translocação recíproca entre o gene Abl1 do cromossoma 9 e o gene BCR do cromossoma 22. A
proteína híbrida BCR-ABL, resultado deste rearranjo genético, ativa e desregula algumas vias
celulares.
Gleevec, também conhecido como Imatinib, é um inibidor da tirosina quinase ABL,
inibindo também a proteína de fusão BCR-Abl. Além disso, o Gleevec inibe a proliferação e indução
de apoptose das células anormais. Contudo, têm-se verificado casos de resistência ao Gleevec e
a outros inibidores de tirosina quinase, levando a uma leucemia mais agravada causada pelas
mutações no domínio quinase da proteína ABL. Diferentes mutações apresentam diferente
sensibilidade para os diversos inibidores de tirosina quinase, por isso, é desejável selecionar o
mais adequado de acordo com a mutação que cada paciente apresenta. A mutação T315I perturba
a região de ligação do ATP e, além disso, não apresenta sensibilidade a nenhum inibidor de tirosina
quinase, exceto ao ponatinib. Infelizmente, existem mutações que não se encontram bem
descritas, sendo que ainda não se conhece terapia adequada para as mesmas. Assim,
perspetivamos desenvolver um modelo simples, em levedura, para avaliar a resposta do BCR-ABL,
incluindo possíveis variantes, a intervenções terapêuticas. Chronic myelogenous leukemia (CML) is characterized by the abnormal augmented activity of the tyrosine kinase BCR-ABL, in the Ph chromosome. This aberrant chromosome results from the reciprocal translocation between the Abl1 gene from chromosome 9 and the BCR gene from chromosome 22. The resultant hybrid BCR-ABL protein, an outcome of this genetic rearrangement, exerts an activating influence on various cellular pathways while simultaneously disturbing their regulation. Gleevec, also known as Imatinib is an ABL tyrosine kinase inhibitor, also inhibiting the BCR Abl fusion protein, and consequently inhibits proliferation and induces apoptosis of CML cells. However, there is verified resistance to Gleevec and other tyrosine kinase inhibitors (TKIs), leading to aggressive leukemia caused by mutations in the ABL protein kinase domain. Different mutations have different sensitivity to TKIs; thus, it is desirable to select the more adequate inhibitor for a patient with a specific mutation. The common T315I mutation perturbs the ATP binding region’s topology and is not sensitive to any TKIs apart from ponatinib. Unfortunately, some mutations are not well described and the corresponding therapeutic approaches remain unknown. Hence, our objective is to develop a simple model, in yeast, for evaluating the response of BCR-ABL, including possible variants, to therapeutic interventions. |
Tipo: | Dissertação de mestrado |
Descrição: | Dissertação de mestrado em Genética Molecular |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/91710 |
Acesso: | Acesso embargado (1 Ano) |
Aparece nas coleções: | BUM - Dissertações de Mestrado DBio - Dissertações de Mestrado/Master Theses |
Ficheiros deste registo:
Ficheiro | Descrição | Tamanho | Formato | |
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Carla Sofia Pinto Fernandes.pdf Até 2024-12-21 | Dissertação de mestrado | 2,46 MB | Adobe PDF | Ver/Abrir |
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