Corticostriatal circuitry dysfunction in neuropsychiatric disorders

Abstract

Os circuitos corticoestriatais desempenham uma função crucial no controlo de diversos comportamentos complexos, incluindo tomada de decisão e formação de hábitos. A disfunção destes circuitos está associada a várias doenças psiquiátricas e acredita-se estar na origem do aparecimento de diversos sintomas motores, incluindo os rituais repetidos de forma compulsiva na perturbação obsessivo compulsiva (POC), perturbação do espectro do autismo (PEA) e síndrome de Tourette. Nesta tese, através da combinação de modelos animais com várias técnicas inovadoras, foi investigado o papel dos circuitos corticoestriatais no desenvolvimento de várias perturbações mentais. O stress crónico (SC) é um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de doenças psiquiátricas. Apesar da estreita relação entre o SC e a saúde mental, as alterações ao nível celular e do circuito neuronal que despoletam tais doenças e os seus respetivos sintomas motores, continuam por desvendar. Neste trabalho, é demonstrado que os interneurónios-somatostatina do estriado dorsomedial estão envolvidos em comportamentos motores induzidos pelo stress. Em concordância com a hiperlocomoção observada em murganhos stressados, também é descrito que o SC aumenta a transmissão excitatória glutamatérgica e reduz a robustez da transmissão GABAérgica inibitória nos neurónios estriatais envolvidos no controlo da locomoção motora, os D1-MSNs. Além do referido, os interneurónios-parvalbumina do estriado, bem como os neurónios do córtex pré-frontal, também foram implicados como um alvo direto do SC, podendo estes contribuir para amplificar desequilíbrios nos microcircuitos estriatais. Paralelamente, foi avaliado o papel do estriado na patogenia da POC. Usando o murganho transgénico SAPAP3-KO, foi realizada uma caracterização eletrofisiológica dos neurónios estriatais que revelou uma hiperativação generalizada do estriado dorsal. Adicionalmente, foi ainda estudado o envolvimento dos circuitos corticoestriatais no desenvolvimento da esquizofrenia. Ao administrar cronicamente ratinhos com haloperidol, um dos antipsicóticos mais utilizados no tratamento da esquizofrenia, foi revelado o envolvimento dos D1-MSNs como um potencial alvo terapêutico. Em suma, esta tese fornece perspetivas inovadoras sobre o papel dos circuitos corticoestriatais no desenvolvimento de perturbações mentais, podendo abrir caminho para o desenvolvimento de novas terapias mais eficazes.

Corticostriatal connections play a critical role in complex human behaviours including reward-based decision-making and habit formation. Dysfunction in these circuitries is implicated in a wide range of psychiatric disorders and is postulated to underlie several motor symptoms, including repetitive behaviours, observed in obsessive-compulsive disorder (OCD), autism spectrum disorder (ASD), and Tourette syndrome (TS). In this thesis, by combining several state-of-the-art techniques with transgenic mouse models, the role of corticostriatal circuitries was explored in several neuropsychiatric disorders. Chronic stress (CS) is a recognized risk factor for developing numerous mental illnesses. Despite evidence linking stress to these disorders and their motor symptoms, the underlying cellular and microcircuitry mechanisms are still unclear. Here, it is shown that somatostatin interneurons in the dorsomedial striatum are involved in stress-induced motor behaviours. In line with the hyperlocomotion observed in stressed mice, it is reported that CS increases glutamatergic excitatory transmission while reducing inhibitory GABAergic strength, over striatal dopamine receptor type 1-expressing medium spiny neurons (D1-MSNs) that control motor locomotion. Furthermore, striatal parvalbumin interneurons and prefrontal neurons were also found as direct targets of chronic stress, potentially amplifying the imbalance of striatal microcircuits. In parallel, the role of the striatum in the pathogenesis of OCD was also evaluated. Using the SAPAP3-KO mouse model, it was conducted an electrophysiology characterization of striatal neurons, which revealed an overall hyperactivation of the dorsal striatum. Additionally, the involvement of corticostriatal circuits in schizophrenia was also explored. By chronically administrating haloperidol, one of the most widely used drugs in the treatment of schizophrenia, D1-MSNs emerged as a potential target. Overall, this thesis provides new perspectives on the role of corticostriatal circuits in the development of mental disorders, which may pave the way to novel ground-breaking therapies.