Implementation of a chronic social stress rat model and the effects of allopregnanolone to reverse depressive and anxiety-like signs in nulliparous and primiparous females

Abstract

A depressão é uma doença psiquiátrica multidimensional, que afeta vários domínios do comportamento, e a mais prevalente a nível mundial. Além disso, é também a principal causa de incapacidade, sendo a exposição ao stress, nomeadamente stress social, um dos principais fatores desencadeadores do seu desenvolvimento. A maioria dos estudos pré-clínicos de avaliação da génese e tratamento na depressão são realizados em modelos animais de roedores do sexo masculino; no entanto, a depressão é duas vezes mais prevalente em mulheres do que em homens. A desregulação dos neuroesteróides, incluindo a alopregnanolona, está associada à depressão, nomeadamente em mulheres. A brexanolona, uma formulação aquosa e proprietária da alopregnanolona (Sage Therapeutics, Inc) foi recentemente aprovada pela FDA (Food and Drug Administration) como primeiro tratamento específico para a depressão pós-parto, abrindo a hipótese de que esta também possa ser utilizada para o tratamento de distúrbios depressivos especificamente em mulheres. Neste trabalho, implementou-se uma versão modificada de um protocolo de stress crónico de instabilidade social (CSIS) em ratos fêmea, com o objetivo de estudar a suscetibilidade de fêmeas nulíparas e primíparas para o desenvolvimento de sintomatologia depressiva. Implementaram-se 3 experiências distintas em fêmeas com idades e níveis de stress diferentes. Além disso, explorou se o potencial da alopregnanolona enquanto tratamento agudo para depressão induzida pelo stress, especificamente em fêmeas. O nosso estudo demonstrou que o protocolo de CSIS utilizado não induz comportamento do tipo depressivo ou anedonia em fêmeas em nenhuma das condições testadas, tendo, no entanto, produzido alterações fisiológicas descritas na depressão e comportamento do tipo ansioso, uma co-morbilidade importante na depressão. Verificou-se ainda que a idade, intensidade do stress e experiência reprodutiva afeta diferencialmente a resposta das fêmeas nulíparas e primíparas a este protocolo de stress. Tendo em consideração as diferenças fenotípicas encontradas, este estudo demonstra a necessidade de aprofundar o estudo dos mecanismos fisiopatológicos específicos da depressão em fêmeas.

Depression is a multidimensional psychiatric disorder, affecting several behavioral domains, and the most prevalent psychiatric disorder worldwide. Moreover, it is the leading cause of disability, with exposure to stress, namely social stress, being one of the main triggers for its development. Whereas depression is reportedly twice more prevalent in women than in men, most preclinical studies are performed in male rodents. Of notice, females’ physiology and reproductive experience are associated with changes to endocrine profiles, brain and behavior that may influence both stress and treatment response, supporting the need for animal models of depression considering these factors. Dysregulation of neuroactive steroids, including allopregnanolone, is associated with depression. Interestingly, a proprietary formulation of allopregnanolone – brexanolone (Sage Therapeutics, Inc.) - has been recently approved specifically for the treatment of postpartum depression, opening the hypothesis of whether it could also be used for treating depression, specifically in females. In this study, we have implemented a modified version of a chronic social instability stress (CSIS) protocol in female rats, to assess the susceptibility of nulliparous and primiparous female rats for the development of depressive-like signs. Moreover, we have explored the potential use of allopregnanolone for the acute treatment of stress-induced depressive-like behavior specifically in females. The CSIS protocol used did not induce depressive-like behavior or anhedonia in females under any of the conditions tested, but produced anxiety-like behavior, an important co-morbidity in depression, and physiological changes described in depression. Molecular and cellular parameters were also assessed revealing that exposure to social stress affects neuronal morphology, gene expression and neuronal connectivity, specifically in primiparous females. Given the phenotypic differences we found linked with age, stress intensity and reproductive experience and the little information concerning female animal models, this work emphasizes the need for further studying the specific pathophysiological mechanisms of depression in females.