Characterization of laterodorsal tegmentum nucleus to nucleus accumbens direct projections and its implication in reward behaviors

Abstract

Reward and reward-related behaviors are essential for survival of animals. Reward induces pleasurable feelings and can promote the reinforcement of the specific behavior that induced it. The reward circuitry is composed by the mesolimbic pathway, in which the nucleus accumbens (NAc) is considered the core region. Afferents from the ventral tegmental area (VTA) to the NAc are one of the key projections in the regulation of reward behavior. VTA activity is tightly controlled by several regions, being one of them the mesopontine nuclei entitled laterodorsal tegmentum (LDT). It is well established that LDT can regulate VTA dopaminergic activity and in turn, modulate NAc activity as well. Yet, it was recently discovered that the LDT also projects to the NAc, though the functional relevance of these projections remains unknown. Considering the lack of knowledge in the understanding of how LDT modulates NAc, it was of interest to comprehend how these direct projections affect reward behavior. So, in this thesis, we used optogenetics to selectively activate cholinergic projections from the LDT to the NAc and evaluated their role in a two-choice task, in which two distinct levers originated two different outcomes. We observed that the stimulation of the LDT-NAc cholinergic projections adds value to an otherwise equal sweet reward, but it is unable to shift the preference for less preferred, salty one. Moreover, the stimulation of these projections is unable to enhance food consumption or motivation to consume palatable rewards. These results suggest that LDT-NAc circuit plays a role in reward-related behaviors that certainly need to be further explored in future studies.

As recompensas e comportamentos a estas associados são essenciais para a sobrevivência animal. As recompensas induzem sensações agradáveis e com isto, podem promover o reforço do comportamento específico que induziu essas mesmas sensações. O circuito da recompensa é composto pela via mesolímbica, na qual o núcleo accumbens (NAc) é tido como a região central. Aferentes provenientes da área tegmental ventral (VTA) para o NAc são uma das projeções essenciais à regulação dos comportamentos de recompensa. A atividade da VTA é altamente controlada por diversas áreas cerebrais, entre as quais se encontra um núcleo do tegmento mesopontino denominado núcleo tegmental laterodorsal (LDT). É um facto estabelecido que o LDT regula a atividade dos neurónios dopaminérgicos da VTA, que por sua vez modulam a atividade do NAc. Além disso, foi descrito que o LDT também projeta diretamente para o NAc, porém a relevância funcional de tais aferentes permanece desconhecida. Tendo em conta esta limitação de conhecimento no modo como o LDT modula a atividade do NAc, é importante compreender como é que estas projeções diretas afetam comportamentos de recompensa. Posto isto, nesta tese, recorremos à técnica de optogenética para ativar seletivamente as projeções colinérgicas do LDT para o NAc e avaliar o seu papel numa tarefa de “two-choice”, na qual duas alavancas distintas originavam dois resultados diferentes. Observámos que a estimulação das projeções colinérgicas LDT-NAc adicionam valor a uma recompensa doce, mudando a preferência para a alavanca associada à estimulação ainda que a recompensa final fosse igual entre alavancas. No entanto, esta preferência não foi observada quando se tratava de uma recompensa menos preferida, o pellet salgado. A estimulação destas projeções também não aumentou o consumo de comida nem a motivação para adquirir recompensas palatáveis. Estes dados sugerem que o circuito LDT-NAc desempenha um papel importante nos comportamentos de recompensa que deve ser melhor explorado em estudos futuros.