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https://hdl.handle.net/1822/80413
Título: | Abordagens à síntese do antidepressivo paroxetina mononitrada |
Outro(s) título(s): | Approaches to the synthesis of mononitrated paroxetine antidepressant |
Autor(es): | Santos, Joana Rita Raimundo |
Orientador(es): | Proença, M. Fernanda R. P. |
Palavras-chave: | Antidepressivo Paroxetina Nitro-sesamol Arilpiperidina substituída Mononitração Antidepressant Paroxetine Nitrosesamol Substituted arylpiperidine Mononitration |
Data: | 9-Dez-2019 |
Resumo(s): | O objetivo deste trabalho foi a síntese da paroxetina nitrada para posterior ligação a anticorpos com
o intuito de monitorizar a metabolização deste fármaco. Para isso, foram estudadas as condições
experimentais que permitissem a mononitração da unidade de sesamol e paralelamente as condições
que permitissem gerar a unidade de arilpiperidina substituída.
A síntese do sesamol nitrado baseou-se na reação de Menke, que envolveu o tratamento do sesamol
com anidrido acético e nitrato de cobre(II). O produto desejado foi isolado com um rendimento de 52%.
As abordagens à síntese da arilpiperidina substituída foram testadas por diferentes métodos
baseando-se em dois principais reagentes de partida, o 4-fluorobenzaldeído e a 1-benzil-4-piperidona. A
partir destas abordagens foram obtidos 4 produtos puros dos quais o 4-(4-fluorofenil)dihidro-2H-piran 2,6(3H)-diona isolado com um rendimento de 71%, o 3-(4-fluorofenil)acrilato de metilo com um
rendimento de 93% e o 4-(4-fluorofenil)piperidina-2,6-diona com um rendimento de 86%, partindo do 4-
fluorobenzaldeído. As tentativas de incorporar uma unidade de hidroximetilo na 1-benzil-4-piperidona por
reação com paraformaldeído ou com formaldeído aquoso, resultaram apenas na formação do 1-benzil 3,3,5,5-tetra(hidroximetil)piperidin-4-ona, onde foram introduzidas 4 unidades de formaldeído.
As condições de hidroxialquilação foram também estudadas tanto em compostos-modelo como na 4-(4-
fluorofenil)piperidina-2,6-diona, não se tendo conseguido isolar o produto desejado com nenhum dos
métodos testados.
Por fim, as condições de nitração foram testadas diretamente na paroxetina comercial devido às
dificuldades encontradas na síntese do fragmento de arilpiperidina substituída. A paroxetina nitrada, por
1H RMN, parece estar presente na mistura contaminada com pelo menos mais dois produtos. Apesar do
elevado preço da paroxetina, este ensaio mostrou-se promissor e deverá ser repetido em condições
reacionais que precisam ainda de ser otimizadas.
A nitração da paroxetina e do sesamol ocorreu com sucesso e a síntese da arilpiperidina substituída
requer ainda estudos de otimização. The aim of this work was the synthesis of nitrated paroxetine for binding to an antibody in order to monitor the metabolization of this drug. For this purpose, a number of studies was performed on the experimental conditions that allowed the mononitration of the sesamol unit and the conditions that allowed to generate the substituted arylpiperidine unit. The synthesis of nitrated sesamol was based on the Menke reaction, which involved the treatment of sesamol with acetic anhydride and copper (II) nitrate. The desired product was isolated in 52% yield. Approaches to the synthesis of substituted arylpiperidine were tested by different methods based on two main starting reagents, 4-fluorobenzaldehyde and 1-benzyl-4-piperidone. From these approaches 4 pure products were obtained from which 4-(4-fluorophenyl) dihydro-2H-pyran-2,6(3H)–dione was isolated with a yield of 71%, 3-(4-fluorophenyl) acrylate methyl in 93% yield and 4-(4-fluorophenyl)piperidine-2,6- dione in 86% yield starting from 4-fluorobenzaldehyde. Attempts to incorporate a hydroxymethyl moiety into 1-benzyl-4-piperidone by reaction with paraformaldehyde or aqueous formaldehyde resulted only in the formation of 1-benzyl-3,3,5,5-tetra(hydroxymethyl)piperidin-4-one, where 4 units of formaldehyde were incorporated. The conditions for hydroxyalkylation were also studied for two model compounds and for 4-(4- fluorophenyl)piperidine-2,6-dione, and the desired product could not be isolated with the methods that were tested. Finally, nitration conditions were tested directly on commercial paroxetine due to the difficulties encountered in the synthesis of the substituted arylpiperidine fragment. The nitrated paroxetine seems to be present in the mixture, contaminated with at least two other products as evidence by 1H NMR. Despite the high price of paroxetine, this trial was promising and should be repeated under reaction conditions that still need to be optimized. The nitration of paroxetine and sesamol was successful and the synthesis of substituted arylpiperidine still requires optimization studies. |
Tipo: | Dissertação de mestrado |
Descrição: | Dissertação de mestrado em Química Medicinal |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/80413 |
Acesso: | Acesso aberto |
Aparece nas coleções: | BUM - Dissertações de Mestrado CDQuim - Dissertações de Mestrado |
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