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https://hdl.handle.net/1822/79011
Título: | Regulation of pulmonary CD4+ T cell responses to Mycobacterium tuberculosis infection |
Outro(s) título(s): | Regulação da resposta pulmonar das células T CD4+ durante a infeção com Mycobacterium tuberculosis |
Autor(es): | Ferreira, Catarina Machado |
Orientador(es): | Torrado, Egídio Soares, Helena Isabel Martins |
Palavras-chave: | BCG Células T CD4+ IL-10 Tuberculose Vacinação CD4+ T cells Tuberculosis Vaccination |
Data: | 4-Jul-2022 |
Resumo(s): | A pandemia de COVID-19 reverteu os sucessos de anos anteriores no que diz respeito ao
fornecimento de serviços essenciais de combate à tuberculose e ao decréscimo da sua incidência. Pela
primeira vez em mais de uma década, a mortalidade da tuberculose aumentou, e estima-se que atingirá
as 1,4 milhões de mortes até 2025. Portanto, são urgentes avanços científicos que contribuam para
mitigar estes efeitos. O controlo da infeção por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) requer a indução de
uma resposta inflamatória das células T sem que isto resulte em danos para o funcionamento dos
tecidos. Portanto, perceber os mecanismos que governam o equilíbrio entre proteção e imunopatologia
é extremamente relevante. A interleucina (IL)-10 é um importante regulador imunológico e a sua
expressão em pulmões infetados com Mtb tem sido descrita como cooperante na esterilização dos
granulomas. Contudo, a IL-10 está também associada a suscetibilidade, ainda que os mecanismos
através dos quais ela desempenha as suas funções no contexto da tuberculose não sejam conhecidos.
Nesta tese de doutoramento, eu descrevo o impacto que níveis elevados de IL-10, após uma infeção com
Mtb, tem na resposta pulmonar de células T CD4+
. Níveis elevados de IL-10 durante uma infeção crónica
não interferem no controlo da infeção. Contudo, níveis elevados de IL-10 num período anterior ao
desenvolvimento da resposta imunológica adquirida contribuem para uma acumulação atrasada de
células T CD4+ nos pulmões, causando um agravamento da doença. Neste contexto, demonstramos que
a IL-10 induz alterações intrínsecas a estas células, comprometendo a sua capacidade de penetrar o
parênquima pulmonar e induzir controlo da infeção. Portanto, decidimos averiguar se níveis elevados de
IL-10 teriam impacto na progressão da infeção num hospedeiro com uma resposta T CD4+ previamente
estabelecida. Os nossos dados revelaram que a indução da acumulação de células T CD4+ de memória
específicas para Ag85 através da vacinação com Bacillus Calmette–Guérin (BCG) preveniu a progressão
da doença. Apesar disto, a vacinação não corrigiu a incapacidade das células T CD4+ específicas para o
antigénio ESAT-6 de migrarem para o parênquima num ambiente com níveis elevados de IL-10. A
diminuição da infiltração de células T no parênquima esteve também associada a um desenvolvimento
ineficaz de estruturas linfóides ectópicas. Isto poderá, posteriormente, refletir-se numa insuficiente
interação das células T com células mielóides infetadas residentes no granuloma, comprometendo o
controlo da infeção. Em suma, estes resultados revelam novos mecanismos através dos quais a IL-10
contribui para a suscetibilidade a Mtb. The COVID-19 pandemic has reversed years of progress in supporting tuberculosis (TB) essential services and in decreasing disease burden. For the first time in more than a decade, TB death rates have increased and are estimated to reach 1.4 million deaths by 2025. Therefore, research breakthroughs are urgent to slow the progression of TB. Control of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection requires the induction of T helper (Th) 1 responses while averting tissue damage. Therefore, understanding the mechanisms governing this delicate balance between protection and immunopathology is of keen significance. Interleukin (IL)-10 is a central player in immune regulation and its expression in Mtb-infected lungs has been described to be necessary for granuloma sterilization. Despite this, IL-10 has also been depicted as a mediator of susceptibility to Mtb infection. However, the precise mechanisms whereby IL 10 plays a detrimental role throughout Mtb infection remain unclear. In this doctoral thesis, I outline the impact of IL-10 overexpression following Mtb challenge in the protective pulmonary CD4+ T cell response. Our data reveal that IL-10 overexpression during chronic infection did not significantly impact the outcome of disease. In contrast, IL-10 overexpression before the onset of acquired immunity contributed for a delayed accumulation of pulmonary Mtb-specific interferon gamma (IFN-γ)-producing CD4+ T cells, which correlated with uncontrolled Mtb proliferation. This delay was found to be caused by intrinsic changes in CD4+ T cells induced by IL-10 that compromised their ability to penetrate the lung parenchyma and induce control of infection. Therefore, we sought to investigate whether IL-10 overexpression would also impact disease progression in a host with a pre-established pulmonary CD4+ T cell response. Our data revealed that Bacillus Calmette–Guérin (BCG)-mediated accumulation of memory Ag85-specific CD4+ T cells in the lungs prevented early disease progression induced by IL-10 following Mtb infection. Despite this, BCG did not restrain the IL-10-mediated impaired accumulation of ESAT-6-specific CD4+ T cells in the lung parenchyma, suggesting that IL-10 impacted the primary immune response in a greater extent than the recall response. The decreased infiltration of ESAT-6-specific CD4+ T cells within the lung parenchyma was correlated with impaired development of ectopic lymphoid structures that are described to allow effective interaction of CD4+ T cells with infected myeloid cells within the granuloma, contributing to the control of Mtb infection. Altogether, the data depicted in this thesis provide significant insights into the mechanisms that govern the detrimental effects of IL-10 during Mtb infection in naïve and vaccinated hosts. |
Tipo: | Tese de doutoramento |
Descrição: | Tese de doutoramento em Envelhecimento e Doenças Crónicas |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/79011 |
Acesso: | Acesso aberto |
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