Immune suppression during chronic lymphocytic choriomeningitis virus infection and response to unrelated ectromelia virus infection

Abstract

Infeções virais persistentes, incluindo as causadas por vírus pouco patogénicos como o citomegalovírus, mas também outros mais virulentos para o hospedeiro, como o vírus da hepatite B (VHB) ou da hepatite C (VHC) podem resultar em disfunção imunitária e aumentar a suscetibilidade a infeções não relacionadas ou a cancro. No trabalho aqui apresentado utilizámos o modelo de infeção crónica em murganhos pelo vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV) clone 13 (CL13) para estudar a resposta à co-infeção pelo vírus ectromelia (ECTV), o agente da mousepox. Os nossos resultados mostram que murganhos cronicamente infetados com CL13 são mais suscetíveis à infeção por ECTV, do que animais previamente saudáveis ou recuperados de infeção pela estirpe Armstrong (Arm) do LCMV. A infeção crónica por CL13 traduz-se numa redução acentuada dos números e frequências de células Natural Killer (NK), que apresentam um fenótipo marcadamente imaturo e que são incapazes de responder à infeção subsequente por ECTV, com níveis reduzidos de maturação, ativação e citotoxicidade, com produção reduzida de granzima (Gzm) B e interferão (IFN) γ, em contraste com as células NK de murganhos saudáveis ou recuperados após infeção por Arm. Murganhos infetados cronicamente com CL13 apresentam células T CD8+ que respondem insuficientemente a uma infeção secundária por ECTV, com níveis de ativação fracos, frequências reduzidas e alterações fenotípicas do compartimento de células CD44+GzmB+, bem como com reduzida expansão de células TCR-epítopo especificas. No entanto, é possível induzir uma resposta T CD8+ TCRepítopo especifica forte aquando da infeção secundária de murganhos infetados cronicamente com CL13 com um vírus atenuado ECTV36, conferindo resistência à infeção posterior com ECTV. O nosso trabalho sugere que a suscetibilidade a infeções oportunistas em indivíduos previamente persistentemente infetados pode estar associada a defeitos das células NK e T CD8+. Portanto, será possível que doentes imunodeprimidos por estas razões possam ser protegidos de infeções oportunistas desde que vacinas efetivas sejam utilizadas.

Persistent viral infections, from the relatively nonpathogenic cytomegalovirus, to others that severely impact the host, including the human immunodeficiency virus (HIV), even under antiretroviral therapy (ART), hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV), can result in immune dysfunction that predisposes to severe infections with unrelated pathogens and to cancer. Here we use the mouse model of infection with the Clone 13 (CL13) strain of lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) to study how the immune system of the persistently infected wild-type (WT) mouse host responds to unrelated ectromelia virus (ECTV) infection, the agent of mousepox in the mouse. We show that WT mice chronically infected with CL13 are fully susceptible to ECTV infection and succumb to mousepox, contrasting with previously naïve mice or convalescent from acute LCMV infection with the Armstrong strain (Arm), due to a multitude of defects in their immune. We show that CL13 infection leads to a severe reduction of the numbers and frequencies of Natural Killer (NK) cells, that bear a highly immature phenotype and fail to respond to secondary ECTV infection, with impaired maturation and activation, and decreased cytotoxic function, due to reduced production of granzyme B and interferon (IFN) γ, in contrast with NK cells in Arm-convalescent or previously naïve mice. Moreover, in CL13 chronically infected mice, CD8+ T cells respond poorly to secondary infection with the ECTV, with impaired activation, reduced frequencies and phenotypic changes of highly functional CD44+ GzmB+ cells and reduced clonal expansion of TCR epitope specific CD8+ T cells. We show that it is possible to induce a potent ECTV-specific CD8+ T cell response if CL13 infected mice are challenged with a highly attenuated ECTV36 virus strain, resulting in full resistance to subsequent ECTV infection. Our work suggests that susceptibility to opportunistic infections in the persistently infected individuals may be linked to NK cell and CD8+ T cell dysfunction. Moreover, it is possible that immunocompromised persistently infected individuals may be protected from opportunistic infections provided effective vaccines are used.