Chronic pain impact on decision-making – the role of the mesocorticolimbic system

Abstract

Chronic pain affects 20% of western countries’ adults. Its etiology/pathophysiology is not completely understood and treatments are frequently ineffective. Chronic pain patients commonly develop emotional and cognitive comorbidities as anxiety, depression and executive dysfunction. However, chronic pain impact on decision-making remains relatively unexplored. The mesocorticolimbic dopaminergic pathway, classically associated with its role in reward/aversion, motivation and decision-making, has emerged as a fundamental player in chronic pain maintenance and, more interestingly, in chronic pain emergence. In this work, we studied the impact of chronic pain on impulsive and goal-directed/habit-based decisionmaking and the underlying role of the mesocorticolimbic system. For that, adult male Wistar-Han rats were used. One month after a neuropathic lesion – spared nerve injury (SNI) – on the left (SNI-L) or right (SNI-R) hind paw, animals performed two independent studies: (i) the variable delay-to-signal (VDS) to evaluate impulsivity; and (ii) an operant conditioning task to study habit-based to goal-directed shifts. In general, SNI animals presented increased intolerance to longer delays and higher reliance on habits than Sham. These impairments were mild and dependent on lesion-side and, in the case of impulsive behavior, on trait impulsivity. Depletion of dopaminergic neurons projecting to the left or right Nucleus Accumbens (NAc) mirrored the effect of the SNI lesions. More specifically, lesions on the right NAc affected goal-directed to habit-based transition, while left-sided lesions were associated with increased delay intolerance in the VDS. Subsequently, we measured DA levels by high performance liquid chromatography (HPLC) in the NAc and in other mesocorticolimbic regions (striatum, prefrontal cortex, orbitofrontal cortex and amygdala) to evaluate SNI impact. Surprisingly, the neuropathic lesion had no major impact on DA levels. In conclusion, chronic pain impact in executive function is broader than previously thought affecting levels of inhibitory control and adaptive mechanisms of decision-making in addition to working memory and attention, which have been thoroughly investigated in this context. Such impacts are contingent not only with the characteristics of the lesion but also with individual traits. The NAc appears to be pivotal in the relation between chronic pain and the associated behavioral outcomes, which perfectly aligns with previous studies in experimental and clinical chronic pain as well as with its well-stablished role in decision-making. On-task recordings of NAc’s activity in chronic pain conditions will be essential to clarify this hypothesis.

A dor crónica (DC) afeta 20% dos adultos dos países desenvolvidos. Os doentes com DC desenvolvem regularmente comorbidades emocionais e cognitivas como ansiedade, depressão e disfunção executiva. No entanto, pouco se sabe sobre o impacto da DC na tomada de decisão. A via mesocorticolímbica, que tem um papel fundamental na recompensa/aversão, motivação e tomada de decisão, surgiu recentemente como uma peça fundamental na persistência e no surgimento da DC. Neste trabalho estudámos o impacto da DC na tomada de decisão impulsiva e direcionada/habitual e o papel da via mesocorticolímbica nestas alterações. Para isso, foram utilizados ratos Wistar-Han machos adultos. Um mês após a lesão neuropática – spared nerve injury (SNI) – na pata esquerda (SNI-L) ou direita (SNI-R), os animais realizaram dois estudos independentes: (i) o teste variable delay-to-signal, para avaliar impulsividade; e (ii) um condicionamento operante para estudar decisões baseadas em objetivos/decisões em hábito. Em geral, os animais SNI apresentaram uma maior intolerância a tempos de espera longos e uma maior prevalência de decisões habituais que os Sham. Estes défices eram ligeiros e dependentes do lado da lesão e, no caso do comportamento impulsivo, da impulsividade inata. A depleção de neurónios dopaminérgicos que projetam para o núcleo accumbens (NAc) esquerdo e direito teve um impacto semelhante aos efeitos da lesão SNI. Mais especificamente, lesões no NAc direito afetaram a mudança de decisões dirigidas para habituais, enquanto que lesões no NAc esquerdo induziram, no VDS, uma maior intolerância aos tempos de espera longos. Subsequentemente, quantificámos os níveis de DA por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) no NAc e em outras regiões mesocorticolímbicas (estriado, córtex prefrontal, córtex orbitofrontal e amígdala), de modo a avaliar o impacto do SNI. Surpreendentemente, a lesão neuropática não impactou os níveis de DA. Em conclusão, o impacto da DC na função executiva é mais extenso do que inicialmente previsto, afetando os níveis de controlo inibitório e os mecanismos adaptativos de tomada de decisão, para além da memória de trabalho e atenção, domínios largamente investigados neste contexto. Tais impactos são contingentes, não só com as características da lesão, mas também com traços inatos. O Nac aparenta ser essencial na relação entre a DC e as suas consequências comportamentais, o que alinha perfeitamente com estudos de DC experimental e clínica, assim como com o seu bem estabelecido papel na tomada de decisão. Gravações da atividade do NAc durante a realização das tarefas, em condições de DC, serão essenciais para clarificar esta hipótese.