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https://hdl.handle.net/1822/74460
Título: | A computational framework for studying genome-scale regulatory models that combines gene expression data and optimization approaches |
Autor(es): | Rocha, Orlando Ricardo Nunes |
Orientador(es): | Mendes, Rui Carneiro, Sónia Madalena Azevedo |
Data: | 14-Dez-2018 |
Resumo(s): | Given the advances in genome sequence analysis and high-throughput expression
data it is now possible to reconstruct genome-scale metabolic models
for several organisms. However, the main challenge in the post-genomic era
is understanding cell regulatory processes and how these affect the cellular
metabolism. Due to the complexity of biological systems, several efforts in
regulatory model reconstruction have been performed, using different computational
approaches. Recent proposals have been using transcriptomic data
to uncover regulatory information in order to combine this knowledge with
a genome-scale metabolic model, thus improving its accuracy.
Due to the large number of interactions between genes, transcriptional
factors and environmental conditions, it is difficult to find good regulatory
models for changing environments. Despite the fact there is a large number of
predicted interactions from inference methodologies, very few of these interactions
have a functional effect on metabolic flux distributions or metabolic
pathways.
This work focused on the development of computational algorithms for
evaluating and integrating relevant regulatory information about existing
metabolic models, in order to improve their accuracy in predicting phenotypes.
Open-source frameworks were created for the reconstruction of consistent
regulatory-metabolic models, and for extracting putative regulatory
interactions from experimental datasets. These frameworks comprise methods
for phenotype simulation and strain design optimization, based on the
integrated models, and biclustering methods for extracting gene interactions
under given environmental conditions. Furthermore, a novel strategy relying
on grammatical evolution for the reconstruction of transcriptional regulatory
models is presented. User-friendly graphical interfaces were also created, in
order to help users with no programmatic expertise to use these resources.
All the developed features have been analyzed and validated in representative
case studies. Os avanços tecnológicos realizados na sequenciação, análise de genomas e técnicas de expressão de genes, permitiram a reconstrução de modelos metabólicos à escala genómica de vários organismos. Porém, um dos principais desafios na era pós-genómica ´e entender como os processos regulatórios ocorrem dentro das células e como afetam o seu metabolismo. Vários esforços têm vindo a ser realizados na reconstrução de modelos regulatórios, devido á complexidade dos sistemas biológicos, utilizando para isso, diferentes abordagens computacionais. Propostas recentes utilizam dados transcriptómicos de modo a descobrir informação regulatória, combinando esse conhecimento com modelos metabólicos, com o objetivo de os melhorar. Devido às inúmeras interações entre genes, fatores de transcrição e condições ambientais, torna-se difícil criar modelos regulatórios que caracterizem vários estados ambientais. Apesar de já existirem inúmeras interações regulatórias desvendadas por métodos de inferência de redes, apenas algumas têm algum efeito funcional nas distribuições de fluxo e nas reações do modelo metabólico. Este trabalho centrou-se no desenvolvimento de algoritmos computacionais para avaliar e integrar informação regulatória relevante em modelos metabólicos existentes, com o objetivo de melhorá-los a prever fenótipos. Foram criadas ferramentas “open-source” para reconstrução de modelos metabólicos-regulatórios consistentes, e para extrair eventuais interações regulatórias de dados experimentais. Essas ferramentas incluem métodos para simulação de fenótipos e otimização de estirpes, utilizando modelos integrados, e também métodos de biclustering para extração de interações entre genes em determinadas condições ambientais. Além disso, é apresentada uma nova estratégia baseada em evolução gramatical para reconstrução de modelos regulatórios. Foram também implementadas interfaces gráficas intuitivas, e todas as funcionalidades desenvolvidas foram analisadas e validadas com vários casos de estudo. |
Tipo: | Tese de doutoramento |
Descrição: | Tese de Doutoramento em Informática |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/74460 |
Acesso: | Acesso restrito UMinho |
Aparece nas coleções: | DI - Teses de doutoramento |
Ficheiros deste registo:
Ficheiro | Descrição | Tamanho | Formato | |
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