Síntese de benzo[b]tiofenos funcionalizados e ligação a desidroaminoácidos por acoplamento cruzado (C-C) catalisado por paládio do tipo Suzuki

Abstract

Com o objectivo de ligar o sistema benzo[b]tiofeno a aminoácidos usando vários métodos, sintetizaram-se vários 2,3-dimetilbenzo[b]tiofenos com diferentes funcionalizações, bromobenzo[b]tiofenos, ácidos benzo[b]tienilborónicos, mercapto benzo[b]tiofenos e aminobenzo[b]tiofenos. Os compostos bromados foram preparados a partir de bromotiofenóis e da 3- bromobutan-2-ona via alquilcetoarilsulfuretos, que por sua vez foram submetidos a ciclodesidratação usando ácido polifosfórico. Os 5 e 7-bromo-2,3- dimetilbenzo[b]tiofenos obtidos, foram os precursores dos outros 2,3- dimetilbenzo[b]tiofenos funcionalizados, usando troca bromo-lítio seguida de reacções com trialquilboratos ou enxofre, ou usando acoplamento cruzado C-N catalisado por paládio com benzofenona imina, seguido de hidrólise do composto imino resultante do acoplamento. Sintetizaram-se ainda alguns análogos de enxofre do betametildesidrotriptofano, por acoplamento cruzado C-C catalisado por paládio, acoplamento de Suzuki, de vários ácidos benzo[b]tienilborónicos com estereoisómeros puros (E) ou (Z) do éster metílico do ácido N-(terc-butoxicarbonil)-betabromodesidroaminobutírico, mantendo geralmente a estereoquímica do reagente de partida. Os desidroaminoácidos obtidos deverão exibir interessante actividade biológica e/ou poderão ser inseridos em péptidos para estudos conformacionais.

With the aim of linking the benzo[b]thiophene system to amino acids using several methods, differently functionalized 2,3-dimethylbenzo[b]thiophenes, bromobenzo[b]thiophenes, benzo[b]thienylboronic acids, mercaptobenzo[b]thiophenes and aminobenzo[b]thiophenes, were prepared. The brominated compounds were obtained from bromothiophenols and 3- bromobutan-2-one via alkylcetoarylsulfides which were in turn submitted to cyclodehydration using polyphosphoric acid. The 5 and 7-bromo-2,3- dimethylbenzo[b]thiophenes were the precursors of the other functionalized compounds using bromo-lithium exchange followed by reactions with trialkylborates or sulfur, or using palladium-catalyzed C-N cross-coupling with benzophenone imine, followed by hydrolysis of the coupling compound. Some sulfur analogues of beta-methyldehydrotryptophan were also synthesized, by palladium-catalyzed C-C cross-coupling, Suzuki coupling, of several benzo[b]thienylboronic acids and pure stereoisomers (E) or (Z) of the methyl ester of N- (tert-butoxycarbonyl)-beta-bromodehydroaminobutyric acid, generally maintaining the stereochemistry of the starting material. The dehydroamino acids prepared may exhibit interesting biological activity and/or can be inserted into peptides for conformational studies.