The role of macroH2A1 in prostate carcinogenesis

Abstract

Prostate cancer (PCa) is the most common noncutaneous malignancy in men and the major cause of cancer-related morbidity and mortality worldwide. Due to genetic and epigenetic deregulations, prostate cancer is characteristically asymptomatic in early stages. Deeper understanding of this mechanisms strength the development of new and improved diagnostic and prognostic tools and, therefore, better treatment strategies. The shuffle of canonical histones, an epigenetic mechanism, is highly conserved among species and expression alterations of these histones variants, such as macroH2A1, are related to cancer development. H2AFY gene codifies two isoforms of the H2A histone variant macroH2A1: macroH2A1.1 and macroH2A1.2. MacroH2A1.1 inhibits cell proliferation and cell migration, whilst macroH2A1.2 has opposite functions. To date, there were studies of this histone variant in several cancer types, but none in PCa. Thus, our aim was to assess whether macroH2A1 is implicated in prostate carcinogenesis. In a large series of prostate samples from Portuguese Oncology Institute-Porto, we found that macroH2A1.1 transcript levels were downregulated in high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) and primary PCa compared to normal prostatic tissues. Moreover, QKI, a splicing regulator that induces macroH2A1.1 expression, presented similar results. Compared with clinicopathological data, macroH2A1.1 and QKI expression were associated with Gleason Score and PSA blood levels. Both transcripts were able to discriminate cancerous from noncancerous prostate tissues. MacroH2A1.1 in vitro overexpression in a PCa Cell line decreased cell viability. Thus, macroH2A1.1 seems to play a critical role in PCa development.

O cancro da próstata é, mundialmente, a neoplasia não-cutânea mais comum do sexo masculino e a maior causa de morbilidade e mortalidade associada ao cancro. Com alterações genéticas e epigenéticas, o cancro da próstata é, inicialmente, assintomático. Uma melhor compreensão sobre estes mecanismos oferece o desenvolvimento de novas e aperfeiçoadas análises diagnósticas e, posteriormente, uma melhor aplicação de tratamentos. A substituição das histonas canónicas, um mecanismo epigenético, encontra-se conservada ao longo da evolução. Alterações da expressão dessas variantes de histonas, como a macroH2A1, correlacionam-se com o desenvolvimento de cancro. O gene H2AFY codifica duas isoformas da variante macroH2A1, da família H2A: macroH2A1.1 e macroH2A1.2. Enquanto a macroH2A1.1 inibe a proliferação e a migração celular, a macroH2A1.2 tem consequências opostas. Até hoje, há registos desta variante de histona em diversos estudos de cancro, embora nenhum em cancro da próstata. Com base no que foi descrito, esta tese tem como principal objectivo determinar se a variante macroH2A1 está associada com o desenvolvimento do carcinoma da próstata. Utilizando uma longa série de amostras de próstata do Instituto Português de Oncologia – Porto, descobrimos que os níveis de transcrito da macroH2A1.1 se encontravam mais baixos em neoplasias intraepiteliais prostáticas (PIN) de alto grau e tecidos primários de cancro da próstata, quando comparados com tecidos nãoneoplásicos de próstata. Adicionalmente, o QKI, um regulador de splicing que induz a expressão da macroH2A1.1, demonstrou resultados semelhantes. Comparando com os dados clinico patológicos, a expressão dos genes macroH2A1.1 e QKI estão associados com o Gleason Score e níveis de PSA no sangue. Ambos os transcritos também discriminam significativamente tecidos primários de cancro da próstata de tecidos não neoplásicos. A sobreexpressão de macroH2A1.1 numa linha de cancro da próstata diminuiu a viabilidade celular. Assim, a macroH2A1.1 parece desempenhar um papel relevante no desenvolvimento de cancro da próstata.