Stress-triggered synaptic malfunction: a gate along the path from depressionto dementia

Abstract

Clinical and preclinical studies have shown that depression results from an interaction between genetic and environmental factors. In fact, stressful life events are known to play a major role in triggering episodes of depression, while chronic stress is recently suggested as an environmental risk for developing Alzheimer's disease (AD). Importantly, neuronal and synaptic malfunction are key underlying pathomechanisms in both depression and AD, while stress is also causally associated with neuronal and synaptic atrophy/loss resulting in impaired mood and/or cognition. Previous studies in AD animal models suggest that stress and stress hormones, glucocorticoids (GC), trigger the two major AD pathological pathways, Tau hyperphosphorylation and APP misprocessing. Importantly, these AD mechanisms have been reported to be affected in depression, suggesting a pathological link between the two disorders. In the light of the casual role of chronic stress for both diseases, this PhD thesis monitors the role of APP misprocessing and Tau hyperphosphorylation as critical mechanisms through which stress and GC trigger neuronal atrophy and synaptic deficits related to mood and cognitive impairments. The findings of this thesis demonstrate that stress-driven depressive behavior and neuronal atrophy are accompanied by APP misprocessing and increased expression of BACE-1, the first enzyme responsible for this neuronal pathway in hippocampus and prefrontal cortex (PFC). Fluoxetine and imipramine, 2 different types of antidepressants, reverse the above cellular pathway resulting in neuronal and behavioral recovery. Furthermore, genetic deletion of BACE-1 blocks the stress-driven depressive pathology providing neuronal protection against chronic stress, confirming further the involvement of BACE-1 and APP misprocessing in the establishment of stress-driven brain pathology. In line with the recently suggested role of Tau and its synaptic missorting in the detrimental effects of APP misprocessing and Aβ in AD, stress-driven hippocampal deficits in wild-type mice are accompanied by hyperphosphorylation and synaptic missorting of Tau, along with enhanced Fyn/GluN2B-related downstream excitotoxic signaling. In contrast, mice lacking Tau (Tau-KO) do not exhibit stress-induced pathological behaviors, e.g. depressive behavior and cognitive deficits, neither atrophy of hippocampal dendrites or deficits in hippocampal connectivity. Furthermore, Tau ablation is shown to block the stress-evoked damage of mitochondria localization at dendritic synapses of PFC neurons providing protection against the neuronal atrophy and synaptic loss that occurs after exposure to chronic stress. The above findings identify Tau protein and its hyperphosphorylation as an essential mediator of stress-driven synaptic pathology underlying depressive state and cognitive impairment. Moreover, while Tau hyperphosphorylation and malfunction are well-established key events in AD neuropathology, the impact normal Tau function loss in neuronal degeneration and subsequent behavioral deficits are still under intense debate. This PhD thesis shows that loss of Tau precipitates an agedependent motor impairment that is followed by progressive hypomyelination, increased degenerating myelinated fibers and diminished conduction properties of their efferent fibers conveying motor-related information. These findings suggest that loss of Tau protein may progressively impact on peripheral motor system adding to our understanding of peripheral neurological deficits in AD. Conclusively, this PhD thesis provides novel insights about the mechanistic involvement of AD mechanisms, APP misprocessing and Tau hyperphosphorylation, in the manifestation of cognitive deficits and depressive pathology driven by exposure to chronic stress. In addition, these findings add to our limited knowledge about the role of Tau and its malfunction/loss of function in the underlying mechanisms of pathological aging beyond AD.

Estudos clínicos e pré-clínicos demonstraram que a depressão resulta de uma interação entre factores genéticos e ambientais. Com efeito, os eventos indutores de stress desempenham um papel determinante no aparecimento de episódios depressivos, contribuindo de igual modo para um maior risco de desenvolver Alzheimer (AD). A disfunção neuronal e sináptica constituem dois importantes mecanismos patológicos comuns nas duas doenças, sendo que o stress crónico, por sua vez, está altamente associado a ambas resultando, por fim, em défices cognitivos e emocionais. Estudos nesta área de investigação têm demonstrado que o stress e as suas hormonas estão implicados em duas vias patogénicas de AD: a híper-fosforilação da proteína Tau e o processamento inadequado da proteína APP no sentido da produção de Aβ. É importante notar, ainda, que a Tau e a Aβ estão igualmente envolvidas na depressão, o que sugere que o stress é um mediador comum para ambas as doenças. Baseados nestes factos, colocamos como hipótese a possibilidade de a híper-fosforilação da Tau e um processamento inadequado da APP serem também críticos como mediadores dos efeitos do stress na cognição e memória. Os resultados principais desta tese demonstram que o comportamento depressivo apresentado pelos animais foi também acompanhado por um processamento inadequado da APP, bem como por atrofia neuronal no hipocampo e córtex pré-frontal. Curiosamente, o tratamento com antidepressivos reverteu tanto as alterações bioquímicas como as morfométricas nos neurónios destes animais. Para além destes resultados, mostrámos também que, bloqueando o processamento inadequado da APP e consequente geração de Aβ (Bace-KO), impedimos que comportamento depressivo fosse estabelecido, corroborando assim os resultados anteriores. Considerando o envolvimento da Tau nos efeitos nefastos do incorreto processamento da APP e da Aβ, verificamos que défices no hipocampo induzidos pelo stress em animais WT são acompanhados pela híperfosforilação da Tau e um aumento na excitotoxicidade associada à posterior via de sinalização Fyn/GluN2B. Em contraste, ratinhos que não possuem a proteína Tau (Tau-KO) não apresentam défices típicos induzidos pelo stress, bem como défices cognitivos e emocionais. Corroborando os resultados anteriores, animais Tau- KO expostos a um protocolo de stress também não exibiam sinais de atrofia neuronal, nem de atividade neuronal reduzida no hipocampo. Para além dos resultados anteriores, enquanto a exposição ao stress crónico resultou em atrofia das dendrites apicais de neurónios do córtex pré-frontal e défices cognitivos em ratinhos WT, tais alterações não se verificaram nos animais Tau-KO. Além disso, uma análise de proteómica quantitativa sugeriu um papel proeminente para vias mitocondriais na mediação dos efeitos do stress, sendo que a ablação da Tau previne os efeitos do stress nas mitocôndrias ao nível das dendrites sinápticas dos neurónios do córtex pré-frontal, conferindo proteção contra a atrofia neuronal e perda sináptica após exposição crónica ao stress. Em conjunto, estes resultados permitem identificar a proteína Tau como um mediador essencial na patologia cerebral induzida pelo stress. Enquanto a híper-fosforilação da proteína Tau e o seu funcionamento anormal são eventos de destaque e bem estabelecidos na patologia de AD, o impacto da perda da função normal da Tau na degeneração neuronal e subsequentes défices comportamentais estão ainda sob intenso debate. Nesta tese, mostrámos que os animais Tau-KO apresentam uma deficiência motora, que é dependente da idade dos animais, e que é acompanhada por défices ultra-estruturais e funcionais das fibras eferentes. Estes resultados sugerem que a perda da proteína Tau pode ter progressivamente impacto no sistema motor periférico. Em conclusão, esta tese apresenta resultados relativamente ao envolvimento das vias patológicas da AD, incorreto processamento da APP e híper-fosforilação da Tau, na manifestação dos défices cognitivos e depressão induzidos pela exposição a stress. Adicionalmente, estes resultados providenciam conhecimento relativamente ao papel essencial da Tau e sua disfunção ou perda de função nos mecanismos que regulam o envelhecimento patológico para além da relação ansiedade/depressão e a AD.