The role of the medial Prefrontal Cortex in nociception : functional characterization of Prelimbic and Infralimbic nuclei

Abstract

Pain is a vital defense mechanism that triggers evasive, damage controlling reactions. However, when it becomes persistent, it loses its biological value and becomes a disease. Nociceptive modulation has been extensively studied in an attempt to increase the efficacy of pain management therapies and reduce the suffering of chronic pain patients. Multiple brain areas and circuits have been studied, but in the last decade brain imaging technologies have highlighted the importance of the limbic-cognitive component of pain and especially of the role of the prefrontal cortex (PFC) in this disorder. Imaging studies in chronic pain patients have shown dramatic changes in several areas of the PFC such as the dorsolateral PFC, the orbitomedial PFC and the anterior cingulate cortex (ACC). The ACC has been the most extensively studied when compared to the adjacent prelimbic (PrL) and infralimbic cortices (IL), two other components of the medial PFC (mPFC). In the present work, we proposed to clarify the role of these two PFC areas in pain modulation by using behavioural and electrophysiological techniques to (i) characterize the electrophysiological response of PrL and IL neurones to peripheral noxious and innocuous stimulation and to assess the influence of these areas upon (ii) animal nociceptive behaviour and (iii) the activity of rostral ventromedial medulla (RVM) pain modulatory cells, a major area involved in descending pain control. Our results showed that both PrL and IL neurones responded to peripheral stimulation, although PrL cells are stimuli specific whereas IL cells responded to more than one modality of stimulation. Moreover, in the PrL, neurones responded primarily to noxious heat in detriment of other stimuli. Interestingly, IL neurones responsive to noxious mechanic stimulation showed a decrease in response intensity to noxious heat. The pharmacological activation/inhibition of the IL and PrL by glutamate and lidocaine, respectively, demonstrated that both the areas (i) participate in the modulation of peripheral noxious heat inputs, (ii) promote descending antinociception by mainly (iii) decreasing the activity of RVM pronociceptive ON-like cells. In conclusion, we demonstrated that both the PrL and IL participate in the modulation of nociception and that their descending antinociceptive-drive inhibits the activity of RVM ON pronociceptive cells.

A dor é um mecanismo essencial de defesa que induz comportamentos evasivos com vista à sobrevivência do organismo. No entanto, quando se torna persistente perde o seu valor biológico e torna-se uma doença. Muitas áreas e circuitos supraespinhais têm sido avaliados, sendo o sistema límbico um componente essencial do processamento emocional e cognitivo da dor. Dentro deste sistema, o papel do córtex pré-frontal (PFC) na dor é ainda pouco conhecido, tendose verificado em doentes com dor crónica alterações basais na actividade de áreas como o PFC dorsolateral, PFC orbitomedial e o córtex cingulado anterior (ACC). A maioria dos estudos que correlacionam dor e o PFC no Rato têm-se concentrado no ACC, havendo muito menos informação acerca dos córtices prélimbico (PrL) e infralimbico (IL), dois outros componentes do PFC medial (mPFC). O objectivo deste trabalho é clarificar qual o papel destas duas áreas do mPFC na modulação da dor, (i) caracterizando a resposta electrofisiológica de neurónios do PrL e do IL à estimulação periférica nóxica e inócua e verificando a influência destas áreas (ii) sobre o comportamento nociceptivo de animais e (iii) a actividade das células do bolbo rostral ventromedial (RVM), uma das principais áreas supraespinhais responsáveis pelo controlo de dor. Os nossos resultados a presença de neurónios no PrL e no IL que respondem a estimulação periférica, mas com diferentes caracteristicas funcionais: os neurónios do PrL respondem exclusivamente a cada um dos estímulos aplicados enquanto as células do IL respondem a mais do que uma modalidade de estimulação. Verificamos também que os neurónios do IL que respondem a estímulos mecânicos nóxicos têm uma resposta menos intensa a estímulos de calor nóxicos. Através da activação/inibição farmacológica do PrL e do IL demonstramos também a sua participação na modulação descendente de estímulos de calor nóxico, com ambas as áreas a promoverem efeitos antinociceptivos. Mais ainda, a acção modulatória descendente das áreas PrL e IL é, pelo menos parcialmente, mediada por neurónios pronociceptivos do RVM do tipo ON. Em conclusão, com este trabalho mostramos que as áreas do PFC em estudo, o IL e o PrL, estão implicados no processamento nociceptivo, verificando-se a existência de uma acção descendente principalmente inibitória sobre as células ON pronociceptivas do RVM.