Síntese de derivados cíclicos de RGD

Abstract

Neste trabalho foram sintetizados, com diversos bis-aminoácidos através da reacção de ciclo-adição 1,3-dipolar de Huisgen entre azido- e alquinilaminoácidos e entre alquinilaminoácidos e bis-azidas. Os azido-aminoácidos foram obtidos pelo método de Wong, usando uma transferência diazo entre a azida de trifluorometanossulfonilo e a função amina do respectivo aminoácido. As bis-azidas foram sintetizadas a partir dos respectivos ácidos bis-borónicos com azida de sódio. Os alquinilaminoácidos foram obtidos através do acoplamento da propargilamina à função ácido carboxílico da cadeia principal ou lateral dos aminoácidos ou mediante uma reacção de substituição usando uma β-triazolildesidroalanina. A aplicação de diferentes condições reaccionais levou à síntese dos bis-aminoácidos com bons rendimentos. Foram sintetizados diversos péptidos lineares contendo a sequência arginina-glicinaácido aspártico (RGD), usando a síntese peptídica em fase sólida e uma estratégia que envolve o uso do grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Num dos péptidos foi acoplado um bis-aminoácido com o anel 1,2,3-triazole. Outro péptido foi ciclizado por formação de uma ligação amida, obtendo-se um péptido cíclico de RGD, c(Val- Arg[Pbf]-Gly-Asp[OtBu]-Lys[Z]), com um resíduo de lisina protegido ortogonalmente na cadeia lateral, relativamente aos grupos protectores dos resíduos de arginina e ácido aspártico. A reacção 1,3-dipolar de Huisgen também foi aplicada na ciclização de péptidos. Sintetizou-se um péptido linear com dois grupos alquino nos terminais amina e ácido carboxílico. Este péptido foi sintetizado em fase sólida e acoplado ao ácido 5-hexinóico no terminal amina. A propargilamina foi ligada em solução à função ácido carboxílico. A reacção deste péptido com a 1,4-benzenobis-azida permitiu obter um novo péptido cíclico contendo a sequência RGD. Após o tratamento com o ácido trifluoracético (TFA), obteve-se o péptido cíclico desprotegido contendo na sua estrutura dois anéis de 1,2,3-triazole.

In this work we have synthesized, in good yields, several bis-amino acids using the Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition from azide- and alkynil-amino acids or from alkynilamino acids and bis-azides. The azide-amino acids were obtained from the corresponding amino acids and sodium azide by a diazo transfer using a sulfonyl azide as reported previously by Wong. The bis-azides were synthesized from the corresponding bis-boronic acids by treatment with sodium azide. The synthesis of the alkynil-amino acids was carried out by coupling propargylamine to the carboxylic acid function of amino acids or by a substituition reaction using as substract a β- triazolyldehydroalanine. Several peptides containing the arginine-glycine-aspartic acid (RGD) sequence were prepared using solid phase peptide synthesis (SPPS) and a 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) strategy. A bis-amino acid with a 1,2,3-triazole ring was coupled to one of the peptides. Another peptide containing a benzyloxycarbonyl protected lysine was cyclized by an amide bond using a head-to-tail strategy. Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition was also applied in the cyclization of peptides with the RGD sequence. Thus, a linear peptide with two alkynil groups in the N- and Cterminals was prepared in a combined solid phase and solution strategy. This peptide was cyclized using 1,4-diazidobenzene. After cleavage of the protecting groups the cyclic RGD peptide was obtained and characterized.